Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Undersökning av dopaminsystemet i Parkinsons sjukdom med hjälp av HJÄRNAVBILDNING

Undersökning av dopaminsystemet i Parkinsons sjukdom med hjälp av HJÄRNAVBILDNING

Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ny metod för att med PET-kamera undersöka dopaminsystemet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Metoden, som mäter nivåerna av proteinet dopamintransportören, skulle kunna förbättra diagnostiseringen av Parkinsons sjukdom. Läs mer om metoden i denna artikel av Andrea Varrone, universitetslektor, och Per Svenningsson, professor, båda vid Karolinska Institutet.

Parkinsons sjukdom är en neurologisk sjukdom som är karakteriserad av degenerationen av cellerna som producerar dopamin i hjärnan. Bristen av nervsubstansen dopamin leder till de typiska rörelseproblemen som är kopplade till sjukdomen, såsom långsamhet, skakningar, stelhet och svårigheter att sätta igång rörelser. Behandlingen av Parkinsons sjukdom innebär stimulering av dopaminsystemet med olika farmaka. Dopamincellerna sitter i ett litet område av hjärnstammen, substantia nigra, och sänder långa nervbanor till striatum. Hitintills har forskare kunnat undersöka dopamincellerna i substantia nigra bara i avlidna patienter.1 Sådana studier talar för att sjukdomen börjar med att nervändssluten i striatum tar skada och att cellförlusten i substantia nigra kommer senare.1,2

DOPAMINTRANSPORTÖREN OCH POSITRONEMISSIONSTOMOGRAFI
Dopamintransportören (DAT) är ett protein som reglerar nivån av dopamin i hjärnan och fungerar som biomarkör för antalet dopaminceller.3 DAT finns på ytan av dopaminerga celler i substantia nigra, längs nervbanor som går från substantia nigra till striatum samt vid nervändssluten. Genom att mäta lokalisationen av DAT-proteinet är det dessutom möjligt att kartlägga utbredningen av dopamincellerna, dess nervbanor och nervändsslut. Positronemissionstomografi (PET) är en nukleärmedicinisk teknik som möjliggör avbildning av DAT i hjärnan. Under de senaste decennierna har flera markörer utvecklats för att med PET undersöka dopaminsystemet i striatum. PET-forskargruppen vid Karolinska Institutet har utvecklat ett nytt spårämne, [18F]FE-PE2I, som med hög kontrast visualiserar bindning till DAT.4,5 Detta spårämne, tillsammans med högupplösande PET-teknik, ger oss nu möjlighet att kvantifiera DAT-proteinet i hela det nigrostriatala systemet.6 Relationen mellan degenerationen av dopaminceller i substantia nigra och nervändssluten i striatum kan vara viktig för att bedöma om funktionen av nervcellerna kan återställas med rätt behandling.

DAT-PET STUDIEN PÅ KAROLINSKA INSTITUTET
Forskargruppen, ledd av Andrea Varrone, universitetslektor vid Karolinska Institutet, i samarbete med professor Per Svenningsson, har nyligen publicerat en artikel i tidskriften Movement Disorders som beskriver en studie med denna metod för kvantifiering av DAT i dopaminsystemet hos parkinsonpatienter. 6 I studien ingick 20 patienter med lindrig Parkinsons sjukdom och lika många ålders- och könsmatchade friska personer. Med avancerad bildanalys har halterna av DAT mätts i nucleus caudatus, putamen, ventrala striatum, substantia nigra och längs nervbanorna från substantia nigra till striatum [Bild 1]. I striatum var halterna av DAT hos patienter lägre än hos friska individer (p<0,05), med lägsta nivåerna i putamen (70 procent) medan nucleus caudatus och ventrala striatum påverkades mindre [Bild 2]. I substantia nigra var halterna av DAT cirka 30 procent lägre hos patienter jämfört med friska individer (p<0,05) [Bild 2]. Ingen signifikant skillnad av DAT mellan patienter och kontroller upptäcktes i de två nigro-thalamo-striatala banorna, medan DAT i det nigro-pallido-striatala bansystemet var 27 procent lägre hos patienter jämfört med kontroller [Bild 2].

Läs hela artikeln som PDF

Nya material ger mjuka elektroder

Nya material ger mjuka elektroder

Ett nytt elektriskt ledande material, mjukt som mänsklig vävnad, töjbart och med en ledningsförmåga som är stabil över lång tid – och som kan användas inuti kroppen för att exempelvis behandla epilepsi eller styra proteser med nervsignaler. Detta är något forskargruppen Mjuk Elektronik strävar efter att ta fram. Klas Tybrandt, docent och forskningsledare vid Laboratoriet för organisk elektronik vid Linköpings universitet, beskriver vad man åstadkommit hittills.

Elektroder används för att utläsa och inducera nervsignaler, vilket har en mängd användningsområden inom diagnostik, behandling och vetenskapliga studier av det centrala och perifera nervsystemet. Exempel på implantat som används i dagsläget är ”deep brain stimulation” elektroder för behandling av Parkinsons sjukdom, ryggmärgsstimulatorer för smärtlindring, samt vagusnervstimulatorer för mildring av depressioner. Framtida implantat förväntas även använda utläsning av nervsignaler i så kallade självreglerande system, vilket ställer än större krav på elektrodgränssnitten. Elektronik och nervsystemet är lika på det sätt att båda bygger på elektriska spänningar, dock är laddningsbärarna vitt skilda. Elektroniken bygger på elektriskt ledande och halvledande material inom vilka elektroner är laddningsbärarna, medan nervsystemets laddningsbärare utgörs av joner, till exempel natrium och kalium, som transporteras in och ut genom cellmembranen. Elektroders funktion är att koppla samman dessa olika laddningsbärare så att elektriska signaler kan överföras mellan de olika systemen. Detta sker i gränsytan mellan det elektriskt ledande materialet i elektroden och elektrolyten i vävnaden. En elektrisk ström kan passera gränsytan genom att elektroner ansamlas/ utarmas i elektroden, medan joner av motsatt laddning ansamlas i
elektrolyten intill elektroden, vilket möjliggör både utläsning av nervsignaler och elektrisk stimulering av vävnad.

IMPLANTERBARA ELEKTRODER
Ett vanligt problem för implanterade elektroder är att de med tiden blir inkapslade i ärrvävnad som hindrar signalöverföringen. Detta minskar räckvidden av elektrisk stimulering och kan kräva att spänningen höjs för att uppnå avsedd effekt. Vid utläsning av nervsignaler är ärrvävnaden än mer problematisk, då signalerna dämpas samt att avståndet till signalerande nervceller ökar. Kroppens reaktion på implanterade elektroder beror dels på de implanterade materialens kemiska sammansättning, men även på dess mekaniska egenskaper. 1 Traditionella elektrodmaterial är hårda och styva i jämförelse med den mjuka och deformerbara nervvävnaden som regelbundet utsätts för små rörelser och deformationer till följd av kroppens rörelser. Då implantaten inte kan deformeras tillsammans med vävnaden utsätts vävnaden i gränssnittet till implantatet för en mekanisk påverkan, med ökad bildning av ärrvävnad som resultat. Det har visats att ökad mjukhet kan minska inkapslingen av implanterade material.2 Mjuka deformerbara elektroder möjliggör också nära kontakt med ojämna och krökta ytor.

Läs hela artikeln som PDF

I alzheimerhjärnan sprids giftigt oligomert beta-amyloid med hjälp av exosomer

I alzheimerhjärnan sprids giftigt oligomert beta-amyloid med hjälp av exosomer

Hjärnans sjukdomar är svårförstådda och Alzheimers sjukdom har förbryllat forskare i över ett sekel. Såväl de kliniska symtomen, sjukdomens utbredning i hjärnan vid obduktion som nya data från imaging-studier talar samstämmigt för att sjukdomen tidigt drabbar hjärnans limbiska system (entorhinal cortex och hippocampus) och sedan gradvis sprider sig för att drabba fler och fler delar av hjärnan. Varför sjukdomen börjar där den gör vet vi inte i dag men spridningen gör att den drabbade gradvis förlorar viktiga mänskliga förmågor som minne, språk, abstraktion och resonemang samt dör i förtid. Exosomer tycks vara involverade i spridningen av sjukdomen visar ny svensk forskning. I denna artikel beskriver Anna Ansell-Schultz och Martin Hallbeck, båda Linköpings universitet, dessa intressanta fynd.

Ur ett neuropatologiskt perspektiv är Alzheimers sjukdom en proteinopati och definieras av två patologiska fynd i hjärnan, extracellulära inlagringar av beta-amyloid, så kallade plack, och intracellulära ansamlingar av hyperfosforylerat tau, så kallade neurofibrillära nystan.1 Ursprungligen ansågs de extracellulära placken vara orsaken till Alzheimers sjukdom men forskning tyder på att så inte är fallet. Snarare är det intracellulära ansamlingar av mindre aggregat av betaamyloid som till stor del tycks vara drivkraften och orsaken till de neurotoxiska effekterna vid Alzheimers sjukdom,2 medan placken istället verkar vara en effekt av sjukdomen. Detta skifte av fokus; från de extracellulära olösliga placken till de intracellulära lösliga oligomera formerna av beta-amyloid (oAβ), har revolutionerat vårt sätt att förstå hur celler i hjärnan skadas vid Alzheimers sjukdom och hur sjukdomen kan spridas i hjärnan. Sannolikt är det alltså oligomert betaamyloid som ligger bakom denna spridning. Så hur sprids oligomert beta-amyloid mellan nervceller i hjärnan? Den huvudsakliga teorin härstammar från den sällsamma biologin hos prionsjukdomar, där felveckade proteiner sprids mellan nervceller och inducerar en kedjereaktion som resulterar i endogen aggregering med påföljande skador på nervcellen. Vi har tidigare visat att oligomert betaamyloid kan ansamlas intracellulärt och sedan spridas till andra nervceller och därigenom orsaka nervcellsskador och död.3,4

Nyligen har andra forskare visat att sådan spridning fungerar som en utlösare för ytterligare patologisk aggregering av beta-amyloid i mottagarcellen på samma sätt som för prioner.5 Likväl är det, trots många års forskning, fortfarande ett mysterium hur denna spridning går till. Vi har nu kunnat göra ett viktigt genombrott i förståelsen av de specifika cellulära mekanismerna som ligger bakom denna patologiska spridning av oligomert beta-amyloid mellan nervceller.6

EXOSOMER – CELLENS BUDBILAR OCH SOPPÅSAR
Vi har vid tidigare studier visat att det endosomala systemet i cellen är involverat i upptag av extracellulärt oligomert betaamyloid, vilket tyder på att detta system kan ha en nyckelroll i hanteringen och spridningen av oligomert beta-amyloid.4 Det endosomala systemet sorterar material som cellen tagit upp genom endocytos, följt av transport till antingen lysosomen för nedbrytning eller tillbaka till cellytan för utsöndring genom exocytos. Kontrollen av denna transport har visats vara nedsatt vid både Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Denna kontroll sköts av retromeren, ett multiproteinkomplex som är involverat i intracellulär sortering och återvinning. Vi har nyligen visat att en försämrad funktion av retromeren leder till ökad ansamling av oligomert beta-amyloid inuti cellen. Nyvunnen kunskap visar att exocytos, via membranbundna vesiklar, förmodligen är den vanligaste formen för celler i hela kroppen att kommunicera och dela material. En viktig del av exocytosen sker genom membranbundna intraluminala vesiklar som bildas i så kallade multivesikulära
kroppar (MVB). När dessa multivesikulära kroppar sammansmälter med plasmamembranet frisätts vesiklarna till den extracellulära miljön, dessa vesiklar kallas exosomer.

Läs hela artikeln som PDF

MDS 2018 – International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders

International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders

MDS 2018 gick av stapeln i Hongkong och samlade i år cirka 4.000 delegater från hela världen. Örjan Skogar, MD, PhD, fanns på plats och har bidragit med ett mycket innehållsrikt referat. Av platsskäl har vi helt enkelt valt att dela upp artikeln i två delar. Del 2 publiceras i Neurologi i Sverige nr 1–2019.

Hongkong utgör i sig en exotisk upplevelse i en del av världen vars historia är värd att helt kort repetera. Sedan Handynastin utgjorde Hongkong en del av Kina. Det ökända opiumkriget, brittisk ockupation, folkförflyttningar till detta område efter kommunisternas övertag 1949 i Folkrepubliken Kina, är delar av dess brokiga historia. Under 150 år utgjorde Hongkong en brittisk besittning. Sedan 1997 utgör det en särskild administrativ region (SAR) i Kina. Under policyn ”Ett land, två system” har Hongkong tillåtits behålla sitt eget ekonomiska och politiska system; därför kan man inte säga att Hongkong tillhör ”det riktiga Kina”, regimens balansgång visavi Kina är förstås unik. BNP/capita och folkmängd kanske är några av få fakta som påminner om svenska förhållanden. En reflexion som jag säkert delar med övriga besökare i detta område är den trängsel som uppkommer när 7–8 miljoner människor ska samsas på ett par beboeliga öar. Hus liksom bussar och spårvagnar på höjden
– extrema skyskrapor runt hela staden och dubbeldäckare förenas i en myrstack av arkader och promenadstråk på ”andra våningen” för att undvika de vänstertrafikerade gatorna.

TECHNOLOGY IN THE DIAGNOSIS, MONITORING, AND MANAGEMENT OF MOVEMENT DISORDERS
… var temat för 2018 års MDS. Nu innehåller programmet så väldigt mycket mer så varför inte börja med slutet av kongressen, ”Controversies in Movement Disorders” och ”Blue ribbons” för bästa postrar.

Startar Parkinsons sjukdom i magen??
Scheperjans et al har i en artikel från 2015 beskrivit kopplingar mellan grad av besvär från mage och de ändrade förekomsterna av vissa mikrobiota i tarm hos parkinsonpatienter, som argument för hypotesen till rubriken ovan. Pros and cons presenterades av Kathleen Shannon (YES) och Roberto Cilia (NO). Efter respektive dragning fick publiken rösta och övervikten för “NO” var stor. Att LRRK2 ökar förekomst av såväl Crohns som Parkinsons sjukdom räckte inte som argument. Trunkal vagotomi, retrospektiv (svensk) studie visade inte minskad risk för insjuknande i parkinson.
Mekanismen anses sannolikt vara via korta fettkedjor och aktivering av mikroglia (inflammation). Man känner till att den intestinala permeabiliteten är ökad. Resultaten från vissa av de första studierna på området är vid kontroll dock motsägelsefulla och detta medför förstås tveksamheter i frågan om vägen från mage till hjärna … Till och med motsatsen hävdades, det vill säga spridning från CNS och perifert, uppfattades som en möjlighet. Likaså är studierna på olika mikrobiota motsägelsefull. ”Look beyond alfasynuklein” lanserades av föreläsarna. De stödde sig på det faktum att neuronal celldöd i CNS inte överlappar de områden som har störst ackumulation av alfasynuklein. Poster 1715, en av de som uppmärksammades, innehöll just studier av mikrobiota på 193 parkinsonpatienter, 22 med progressiv supranukleär pares och 22 med multipel systematrofi samt 113 kontroller. Man fann många skillnader men också påverkan av ålder och användning av COMT-hämmare. Lachnospiracae var klart sänkt i parkinsongruppen jämfört med kontroller, men högre vid progressiv supranukleär pares. Studien utesluter inte att mikrobiota kan spela en roll i patogenesen vid Parkinsons sjukdom. Man konstaterar också att resultaten från olika studier i området sannolikt är heterogena på grund av flera confounding factors.

Läs hela referatet som PDF

När tablettbehandlingen sviktar: SWEMODIS årliga möte om Parkinsons sjukdom i komplikationsfas

När tablettbehandlingen sviktar: SWEMODIS årliga möte om Parkinsons sjukdom i komplikationsfas

Den 8–9 november 2018 anordnades det femte utbildningsmötet kring Parkinsons sjukdom i komplikationsfas, då tablettbehandling inte längre är tillräckligt för att hålla symtomen under kontroll. Mötet samlade ett hundratal neurologer, geriatriker och sjuksköterskor med intresse för Parkinsons sjukdom. Här följer en sammanfattning av föredragen.

Mötet arrangerades av Swedish Movement Disorder Society (SWEMODIS). Per Odin, professor vid Lunds universitet och ordförande för Scandinavian Movement Disorder Society (SCANDMODIS), hälsade deltagarna välkomna tillsammans med Susanna Lindvall, sedan 28 år djupt engagerad i parkinsonfrågor och sedan 2005 vicepresident för det europeiska parkinsonförbundet, EPDA.

DIAGNOS OCH BEHANDLING
Professor Farbricio Stocchi från Rom, Italien redogjorde för behandlingen av Parkinsons sjukdom i tidiga stadier. Han konstaterade att man fortfarande inte vet hur tidigt behandling ska påbörjas eller om det är möjligt att påverka sjukdomsutvecklingen. Ett av de medel som testats för att bromsa eller förhindra sjukdomsutvecklingen är pioglitazon, som i dag är godkänt för behandling av diabetes. Trots viss sjukdomsförbättring har man valt att inte rekommendera fortsatta studier med pioglitazon. Anledningen är att förbättringen sannolikt enbart beror på MAOB-hämning, en sedan länge välkänd och allmänt använd verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom.1

Ett annat angreppssätt som undersöks är att förhindra spridning av alfasynuklein, det protein som ansamlas i så kallade Lewykroppar i nervcellerna vid Parkinsons sjukdom och vissa andra sjukdomar. Studier pågår på flera olika antikroppar som selektivt binder till dessa ansamlingar, däribland BIIBO54.
– Om ungefär ett år kommer vi att veta om dessa antikroppar kan påverka sjukdomsutvecklingen, sa Farbricio Stocchi.

Professor emeritus Niall Quinn från London, England talade om patienter som drabbas av Parkinsons sjukdom i yngre åldrar. Vad som räknas som yngre varierar väsentligt mellan olika definitioner, från 20 upp till 50 års ålder. Ärftliga faktorer är vanligare bland patienter vid tidig sjukdomsdebut, och både ofrivilliga rörelser (dyskinesier) och snabba växlingar mellan orörlighet och överrörlighet (motoriska fluktuationer) uppträder tidigare; i en studie drabbades hälften av patienterna inom ett år efter start av behandling med levodopa.2 Däremot verkar risken för demens vara mindre.3

Läs hela referatet som PDF