Med hjälp av gensaxen CRISPR och stamceller har forskare vid Stockholms universitet och Kings College London lyckats identifiera en gemensam nämnare för olika genmutationer som alla orsakar nervsjukdomen ALS. Forskningen visar att det uppstår ALS-kopplad dysfunktionalitet i nervcellernas energifabriker mitokondrierna, innan cellerna visar andra tecken på sjukdom, något som inte tidigare varit känt. Studien publicerades nyligen i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications.

– Vi visar att de nervceller som slutligen kommer att dö i ALS får problem strax efter att de bildats. Det tidigaste tecknet på problem såg vi i cellens energifabriker, mitokondrierna*, och även i hur de transporteras ut i nervcellernas utskott där det finns ett stort behov av dem och den energi de producerar, säger Eva Hedlund, professor i neurokemi vid Stockholms universitet och ansvarig för studien.

Eva Hedlund är professor i neurokemi vid Institutionen för biokemi och biofysik vid Stockholms universitet. Foto: Sören Andersson/Stockholms universitet

Forskarteamet kunde slå fast att dessa problem var gemensamma för flera olika ALS-orsakade mutationer, något som kommer att bli betydelsefullt vid framtida behandlingar av sjukdomen.

– Det betyder att det finns gemensamma faktorer som man skulle kunna rikta läkemedel mot oavsett sjukdomsorsak, säger Eva Hedlund.

Omprogrammerade celler
Forskarna använde gensaxarna CRISPR/Cas9 för att introducera olika ALS-orsakande mutationer i mänskliga stamceller, kallade iPS celler*. Från dem framställdes sedan motorneuroner, de nervceller som dör i ALS, samt interneuroner, nervceller som är relativt motståndskraftiga mot sjukdomen. Därefter analyserades dessa med singel cell RNA sekvensering, en metod som gör det möjligt att identifiera alla budbärarmolekyler (mRNA) i individuella celler och därmed förstå hur de fungerar, hur de pratar med sina grannar och om de börjar få problem.

– I den data vi fick fram identifierade vi en gemensam sjukdoms-signatur tvärs över alla ALS-orsakande mutationer, som var unik för motorneuroner och alltså inte uppstod i motståndskraftiga celler, säger Eva Hedlund.

Detta skedde mycket tidigt och var helt oberoende av om sjukdomsframkallande muterade proteiner (FUS, eller TDP-43) fanns på fel ställe i cellen eller inte.

– Hittills har man trott att det är förändringen, mislokaliseringen*, i proteinerna som sker först, säger Eva Hedlund.

Banbrytande upptäck
Inom ALS talar man ofta om att visa problem orsakas av en förlust av funktionen hos ett protein som är muterat, medan andra problem uppstår på grund av motsatsen, nämligen uppkomsten av en ny toxisk funktion som har erhållits genom mutationen, men det har enligt Eva Hedlund inte alltid varit lätt att bena ut hur det verkligen ligger till och mycket är fortfarande okänt.

– Genom att göra olika CRISPR-mutationer i den ALS-orsakande FUS-genen, har vi nu för första gången kunnat visa att de fel som uppstår orsakas av en ny toxisk egenskap hos proteinet, inte av en förlust av funktion, säger Eva Hedlund.

Cellernas energifabriker påverkas
En tredje upptäckt forskarteamen gjorde var att transporten av mitokondrier ut i axonerna*, nervcellernas utskott, där de flesta mitokondrier i nervceller behövs, var radikalt påverkad i ALS linjerna. Även detta var oberoende av om de sjukdomsframkallande proteinerna fanns på fel ställe i cellen eller inte.

– Ett faktum som innebär problem eftersom det finns ett stort behov av dessa energifabriker ute i axonerna. Utan dem har nervcellerna inte nog med energi för att kunna kommunicera som de ska med andra celler, säger Eva Hedlund.

De nya upptäckterna öppnar för nya tidiga behandlingsmetoder, något som forskarteamet nu fortsätter att lägga grunden för.

– Vi vill förstå hur dessa tidiga fel uppstår i känsliga nervceller i ALS, hur det påverkar energinivåer i cellerna samt deras kommunikation och nödvändiga kontakt med muskelfibrer. Vi tror att det är en mycket viktig nyckel till att förstå varför kontakten mellan motorneuroner och muskler bryts i sjukdomen och till att identifiera nya mål för terapier, säger Eva Hedlund.

Läs artikeln i Nature Communications: ”Single-cell RNA-sequencing reveals early mitochondrial dysfunction unique to motor neurons shared across FUS- and TARDBP-ALS”.

Om ALS Den dödliga sjukdomen ALS karaktäriseras av att nervceller i vår hjärna och ryggmärg, så kallade motorneuroner, som styr all vår skelettmuskulatur i kroppen dör och detta ledder till att musklerna bryts ner. I de flest fall av ALS uppstår sjukdomen sporadiskt men i 10–20 procent av fallen är det olika genmutationer som orsakar sjukdomen. Det har hittills varit okänt om olika mutationer orsakar ALS på samma sätt. Det har även varit okänt varför vissa nervceller är känsliga medan andra är motståndskraftiga.

Några viktiga termer:

* iPSCs är omprogrammerade celler som isolerats från en vuxen människas vävnader för att vändas tillbaka i utvecklingen till celler som påminner om embryonala stamceller.

*Mitokondrier är små strukturer som finns i alla våra celler. De brukar kallas cellens kraftverk; i dem förbränns socker och fett till vatten och koldioxid. Den energi som då frigörs lagras i en molekyl, ATP, som används i olika cellprocesser.

*Axoner är det utskott som nervceller skickar ut för att kontakta andra celler. I motorneurons fall så är det muskelfibrer som ska kontaktas, som ibland är över en meter bort.

*Mislokalisering betyder att något hamnar på fel stället. I ALS och även andra neurodegenerativa sjukdomar ser man felveckade proteiner på platser där proteinet normalt inte ska befinna sig.

Forskare har upptäckt hur en jonkanal i hjärnans nervceller har ett slags ”molekylärt minne”, som bidrar till att livslånga minnen kan skapas och bevaras. Foto: Charlotte Perhammar/Linköpings universitet

Forskare har upptäckt hur en jonkanal i hjärnans nervceller har ett slags ”molekylärt minne”, som bidrar till att livslånga minnen kan skapas och bevaras. Forskarna har identifierat en specifik del av jonkanalen som nya läkemedel mot vissa genetiska sjukdomar skulle kunna riktas mot. Studien, som letts från Linköpings universitet (LiU), har publicerats i tidskriften Nature Communications.

En av hjärnans superkrafter är förmågan att lära från tidigare erfarenheter och skapa minnen. Grunden för dessa livsnödvändiga processer är att kopplingar mellan nervceller i hjärnan omformas. Nervkopplingarna, som kallas synapser, förstärks eller försvagas under hela livet på ett sätt som gör att hjärnan på sätt och vis ständigt formas om på cellnivå. Detta fenomen kallas synaptisk plasticitet.

Det finns flera processer som bidrar till synaptisk plasticitet i nervsystemet. En av processerna har att göra med en typ av molekyler som heter kalciumjonkanaler, som länge har intresserat forskarna vid Linköpings universitet.

– Jag vill avslöja de här jonkanalenas hemliga liv. Kalciumjonkanaler har väldigt viktiga funktioner i kroppen – genom att öppna och stänga sig reglerar de bland annat signalering mellan nervceller. Men dessutom har dessa molekyler också ett slags eget minne och kan minnas tidigare nervsignalering, säger Antonios Pantazis, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid LiU, som har lett studien.

I den aktuella studien har de studerat en specifik typ av jonkanal, CaV2.1-kanalen, som är den vanligaste kalciumjonkanalen i hjärnan. Jonkanalen finns vid synapsen längst ut i änden på nervcellen. När det kommer en elektrisk signal genom nervcellen öppnas jonkanalen, vilket sätter i gång en process som leder till att en signalsubstans släpps ut den mottagande nervcellen i synapsen. CaV2.1-jonkanalerna fungerar på så sätt som portvakter för cell-till-cell-kommunikationen mellan nervcellerna.

När den elektriska aktiviteten i nervcellen pågår länge minskar antalet jonkanaler som kan öppnas. Effekten blir att mindre signalsubstans utsöndras och signalen till den mottagande nervcellen blir svagare. Det är som om jonkanalerna kan ”minnas” tidigare signalering och svarar med att inte kunna öppnas. Fram tills nu har forskare inte vetat hur detta sker på molekylär nivå.

Nu har Linköpingsforskarna upptäckt en mekanism för hur jonkanalen kan ”minnas”. Kanalen är en stor molekyl som är uppbyggd av flera ihopkopplade delar, som kan röra sig i förhållande till varandra som svar på elektriska signaler. De upptäckte att jonkanalen kan anta nästan 200 olika former beroende på hur stark och hur långvarig signalen är.

– Vi tror att vid ihållande elektrisk nervsignalering kopplar en viktig del av molekylen bort sig från kanalöppningen, på liknande sätt som kopplingspedalen i en bil bryter kopplingen mellan motorn och hjulen. Då kan jonkanalen inte längre öppnas. När hundratals signaler kommer under tillräckligt lång tid, kan de försätta de flesta jonkanalerna i detta ”frånkopplade minnestillstånd” i flera sekunder, säger Antonios Pantazis.

Att ihållande nervsignalering kan leda till att överföringen av signalen försvagas kan verka motsägelsefullt. Forskarna vet inte varför det är så, men en tänkbar förklaring är att det är ett sätt att skydda nervsystemet om en nervcell signalerar alltför intensivt.

Men om jonkanalen bara kan ”minnas” under ett par sekunder, hur kan det bidra till livslångt lärande? Jo, denna typ av kollektiva minne i jonkanalerna kan ackumuleras över tid och minska kommunikationen mellan två nervceller. Det leder till förändringar i den mottagande nervcellen, som varar i timmar eller dagar. På sikt ger det långvariga förändringar i hjärnan, som att försvagade synapser försvinner.

– På så sätt kan ett ”minne” som varar under några sekunder i en enskild molekyl ge ett litet bidrag till en persons minne som varar under en livstid, säger Antonios Pantazis.

Ökad kunskap om hur dessa kalciumjonkanaler fungerar kan på sikt bidra till behandling av vissa sjukdomar. Det finns många varianter av genen som producerar CaV2.1-kanalen, CACNA1A, som är kopplade till sällsynta men allvarliga neurologiska sjukdomar som ofta går i arv i familjer. För att utveckla läkemedel mot dessa hjälper det att veta vilken del av den stora jonkanalen som ska påverkas och på vilket sätt dess aktivitet ska ändras.

– Vårt arbete pekar ut vilken del av proteinet som nya läkemedel borde riktas mot, säger Antonios Pantazis.

Antonios Pantazis, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid LiU.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Wallenberg center för molekylär medicin vid Linköpings universitet, Hjärnfonden, Hjärt-Lungfonden, Lions Forskningsfond mot Folksjukdomar och NIH.

Artikeln: A rich conformational palette underlies human CaV2.1-channel availability, Kaiqian Wang, Michelle Nilsson, Marina Angelini, Riccardo Olcese, Fredrik Elinder och Antonios Pantazis, (2025), Nature Communications, publicerad 23 april 2025, doi: https://doi.org/10.1038/s41467-025-58884-2

European Brain Council (EBC) presenterar sin årsrapport för 2024 och lyfter fram ett år fyllt av viktiga insatser inom hjärnforskning och policyarbete. Med utökad närvaro på nationell, europeisk och global nivå fokuserade EBC på att främja hjärnhälsa som en central del av hälsopolitiken.

Under året lanserades kampanjen No Health Without Brain Health i samband med EU-valet, tillsammans med EBC:s valmanifest. Syftet var att påverka beslutsfattare att prioritera hjärnhälsa och forskning. Kampanjen stödde även inrättandet av ett EU-samordningsprogram för hjärnan via en temagrupp inom EU:s hälsopolitikplattform. Parallellt arbetade nationella hjärnråd i länder som Norge, Finland, Polen och Spanien med att utveckla nationella handlingsplaner.

Globalt initierade EBC bildandet av Global Brain Coalition och arrangerade ett högnivåevent under FN:s generalförsamling i New York. Konsortiet BrainHealth tog fram viktiga dokument inför en kommande europeisk hjärnhälsopartnerskap, planerat till 2026.

Bland årets övriga initiativ fanns publiceringen av vitböcker om schizofreni och Alzheimers, evenemang som Brain Awareness Week och Rare Disease Day, samt fortsatt arbete inom projekt som Value of Treatment, BRAINTEASER och HEREDITARY. EBC deltog även i utvecklingen av en europeisk charter för ansvarsfull neuroteknologi.

2024 var ett år av stark tillväxt och nya samarbeten för EBC, tack vare medlemsorganisationernas stöd. Organisationen ser fram emot att bygga vidare på detta momentum under 2025 och fortsätta arbeta för att sätta hjärnhälsa högre upp på den politiska agendan.

Läs årsrapporten här.

EBC Annual Report 2024

Region Skåne inför en ny generation DNA-sekvensering för patientprover. Den nya tekniken läser längre och mer sammanhängande delar av arvsmassan. Det möjliggör upptäckt av genetiska förändringar bakom svårtolkade sjukdomsförlopp och i förlängningen bättre och snabbare behandling.

Foto: Region Skåne

Ett nytt instrument som läser av DNA med större precision än någonsin tidigare har tagit plats i Region Skånes laboratorium. Tekniken, som kallas long read-sekvensering, gör det möjligt att ställa diagnoser för patienter där tidigare metoder gått bet.

– Det här är ett viktigt steg mot mer träffsäkra diagnoser och bättre och snabbare behandling för patienter med sällsynta eller komplexa genetiska sjukdomar eller infektionssjukdomar där tidigare teknik inte räckt till, säger Sofia Gruvberger Saal, sektionschef vid Molekylär diagnostik i Region Skåne.

Med den nya tekniken kan nu hela genavsnitt avläsas i ett svep, snarare än att pussla ihop korta sekvenser. Det ger ökad noggrannhet vid analys av större förändringar i arvsmassan, upprepade sekvenser och genregioner som tidigare varit svårtolkade.

– När det tidigare varit som att försöka läsa en roman där du bara får se några meningar i taget, och dessutom i obestämd ordning, så kan long read-tekniken istället ge oss hela sidor, ibland hela kapitel, säger Sofia Gruvberger Saal.

Tekniken ger också information om så kallad metylering som är en kemisk påverkan av DNA-molekylen. Det kan ses som en ”på-och-av-knapp”, som påverkar om gener uttrycks – det vill säga om proteinerna som hör ihop med en gen ska produceras eller inte.

– Vi får inte bara reda på vad som finns i arvsmassan, utan också hur den används. Det öppnar dörren till bättre förståelse för många tillstånd, i första skedet för diagnosticering av cancer, men i framtiden även för flera andra sjukdomstillstånd, säger Sofia Gruvberger Saal.

Genom satsningen deltar Region Skånes även i ett nationellt pilotprojekt inom Genomic Medicine Sweden (GMS). Inom projektet testas tekniken för klinisk implementering inom sällsynta diagnoser, tillsammans med Stockholm och Uppsala.

• TLV, Tandvårds- och Läkemedelsverket, har beslutat att Fintepla ska ingå i högkostnadsskyddet för behandling av epileptiska anfall vid Lennox-Gastauts syndrom (LGS) hos patienter som haft otillräckligt behandlingssvar av konventionell behandling.

• LGS är en sällsynt, livshotande form av epilepsi som diagnostiseras tidigt i barndomen.

TLV har beslutat att fenfluramin ska ingå i högkostnadsskyddet med begränsning som tilläggsbehandling till andra antiepileptika för behandling av epileptiska anfall associerade med LGS hos patienter som inte har uppnått tillfredsställande effekt med konventionell behandling. Fenfluramin är en oral lösning som ges som tilläggsbehandling till andra antiepileptika till patienter två år och äldre för att reducera epileptiska anfall, varav vissa typer leder till att patienten faller handlöst till marken och inte kan ta emot sig och då riskerar allvarliga skallfrakturer.

LGS är en allvarlig form av epilepsi som debuterar i barndomen och kännetecknas av frekventa och svårkontrollerade epileptiska anfall som riskerar att leda till allvarliga trauma, skador, negativ inverkan på den intellektuella utvecklingen och kraftigt reducerad livskvalitet både hos patienten och familjen. Det kan röra sig om uppåt 100 större epileptiska anfall per månad.

I Sverige lever cirka 200 patienter med diagnosen LGS. Redan vid diagnostisering har 20–60 % av patienterna allvarliga intellektuella funktionsnedsättningar vilket efter fem år har ökat till 75–90 % av patienterna. Vid en minskning av allvarliga epileptiska anfall ses en förbättrad kognitiv funktion hos patienterna.

LGS är en komplex sjukdom som inte bara innebär epileptiska anfall utan också kan medföra kognitiva och motoriska svårigheter. Det kan inkludera problem med uppmärksamhet, koncentration, inlärning och språk. Sjukdomen påverkar inte bara den drabbade personen utan även deras närstående.