Det går att se förändringar både i hjärnans funktion och struktur hos kvinnor med premenstruellt dysforiskt syndrom som är en svår form av PMS. Det visar en ny avhandling vid Umeå universitet. Förändringarna i hjärnan kan bestå även efter den premenstruella perioden.

Louise Stiernman. Bild: Hans Karlsson

– Resultaten tar oss närmare en biologisk förklaring till att kvinnor med svår PMS är mer benägna att reagera starkt känslomässigt under den premenstruella fasen. Det handlar om att vissa delar av hjärnan blir mer aktiva, säger Louise Stiernman, doktorand vid Umeå universitet.

I sin avhandling har Louise Stiernman och den forskargrupp hon ingår i vid Institutionen för klinisk vetenskap vid Umeå universitet genomfört fyra studier av kvinnor med premenstruellt dysforiskt syndrom, PMDS, som är en form av svår PMS. Studierna har genomförts bland annat med magnetresonanstomografi för att kunna följa aktiviteten i hjärnans olika delar.

Det visade sig kvinnor med PMDS har en ökad aktivitet i de delar av hjärnan som är viktiga för att värdera det emotionella värdet av faktorer i omgivningen och koordinera lämpliga beteenden som svar på dessa. Mönstret var tydligt under perioden före menstruation. Forskarna fann även stöd för att aktiviteten i vissa nyckelområden är kopplad till en förändrad reglering av receptorn som är känslig för nedbrytningsprodukter till gulkroppshormon. Detta har länge diskuterats i forskningen men är inte tidigare visat på människor.

Ökad aktivitet

En av studierna i avhandlingen visar på att ökad aktivitet i amygdala var kopplad till lägre genuttryck av ett protein som reglerar känsligheten för gulkroppshormoners nedbrytningsprodukter hos receptorn för signalsubstansen GABA. Amygdala är en del av hjärnan som reagerar på stimulin med emotionell relevans för individen och bidrar till att skapa känslor. Den aktuella receptorns roll är att dämpa hjärncellers aktivitet, och den är också målreceptor för alkohol, vissa ångestdämpande mediciner och narkosmedel.

Slutsatsen i studien är att kvinnor med PMDS sannolikt har en avvikande reglering av denna receptortyp, vilket medför en obalans i hjärnans aktivitet under perioder då hormonnivåer svänger.

– En förvånande upptäckt var att det gick att se att hjärnans funktion även skilde sig under den delen av menscykeln då försökspersonerna mådde bra, och att detta var kopplat till hur svår PMDS de hade. Dessutom såg vi att hjärnans struktur, det vill säga hjärnbarkens tjocklek, var mindre hos kvinnor med PMDS, vilket tyder på mer långvariga effekter på hjärnan, säger Louise Stiernman.

Orsak och verkan

Det är oklart vad dessa fynd innebär; vad som är orsak och verkan. Det är möjligt att underliggande, medfödda skillnader i hjärnans struktur och funktion medför en sårbarhet för att uppleva svåra humörsymtom under vissa betingelser. En annan möjlighet är att den återkommande upplevelsen av svåra premenstruella symtom eller stress med tiden påverkar hur hjärnan är sammansatt och hur den fungerar.

– Det är viktigt att i framtiden utreda om dessa skillnader ökar risken för andra psykiska sjukdomar och om det går att behandla med läkemedel, säger Louise Stiernman.

Cirka 60 000 kvinnor i Sverige lider av premenstruellt dysforiskt syndrom, PMDS, som är den svåraste formen av PMS. Kvinnor med PMDS upplever svåra humörsymtom under perioden före mens, då nivåer av gulkroppshormon är höga.

Tre av studierna genomfördes i Umeå och omfattade 29 kvinnor med PMDS och 27 kvinnor utan premenstruella symtom. Studien om hjärnans struktur omfattade 89 kvinnor med PMDS och 42 kvinnor utan premenstruella symtom, och genomfördes i Uppsala och Umeå.

Om disputationen

Fredag 23 augusti försvarar Louise Stiernman, Institutionen för Klinisk Vetenskap, sin avhandling Premenstruellt dysforiskt syndrom: Hjärnans struktur och funktion, GABAA-aktiva neurosteroider och GABAA receptor plasticitet. Disputationen äger rum klockan 13.00 i Bergasalen, byggnad 27, Norrlands Universitetssjukhus. Opponent är professor Elias Eriksson, Göteborgs Universitet. Huvudhandledare Marie Bixo.

Ett blodprov som tidigare visat sig ge lika bra resultat som ryggvätskeprov för att identifiera Alzheimers sjukdom har nu testats i den vanliga sjukvården.
– Träffsäkerheten var omkring 90 procent även inom primärvården. Det här kan få stor betydelse för alla de som söker till vården med minnespåverkan och misstänkt alzheimer, säger forskarna bakom studien.

Var femte kvinna och var tionde man utvecklar Alzheimers sjukdom under sin livstid, men de verktyg vården har för att ställa diagnos är trubbiga. Vid särskilda minnesmottagningar finns avancerade metoder som PET-kamera och ryggvätskeprov, men behovet av enklare och snabbare diagnostiska verktyg som kan användas i primärvården är stort.

Forskningen om den nya blodprovsmetoden som mäter nivåerna på ämnet fosfo-tau217 påbörjades 2019. Oskar Hansson, Sebastian Palmqvist med kollegor har varit med och utvecklat blodprovet och visat att alzheimerförändringar kan påvisas redan innan tydliga symtom utbryter, men att nivåerna i blodet successivt ökar i och med att sjukdomen fortskrider. De har sedan dess publicerat flera studier där de förfinat metoden. Tidigare i år visade de hur blodprovet var lika träffsäkert och i vissa fall överlägset ryggvätskeprov på att ställa diagnos. Nu har forskarna undersökt hur träffsäkert blodprovet är när det används skarpt inom den vanliga sjukvården, och man har då studerat både primärvården och specialistvården. Studien är publicerad i den högt ansedda tidskriften JAMA.

–  Resultaten visar att blodprovet med 90 procents träffsäkerhet kan svara på om en person med minnessvårigheter har alzheimer eller inte, säger Sebastian Palmqvist, docent och lektor i neurologi vid Lunds universitet samt överläkare på Skånes universitetssjukhus.

Han har lett studien tillsammans med professor Oskar Hansson.

Totalt 1213 personer som sökt vård för minnespåverkan, vilket kan vara symtom på begynnande alzheimer, inkluderades i studien. 515 utreddes inom primärvården och 698 på en specialiserad minnesklinik. Dessa testades med det aktuella blodprovet och provsvaren bekräftades sedan med ryggvätskeprov som kan påvisa alzheimerpatologi. Cirka hälften av personerna hade alzheimerförändringar i hjärnan.

Nästa steg blir nu att ta fram tydliga kliniska riktlinjer för hur blodprovet ska användas i sjukvården.

– En tidigt ställd diagnos blir allt viktigare i takt med att nya sjukdomsbromsande behandlingar tas fram. I USA har man exempelvis godkänt en ny immunoterapi, och dessa kommer förhoppningsvis bli tillgängliga i Europa relativt snart. Men det är också viktigt för att kunna forska fram nya behandlingar, säger Oskar Hansson, professor i neurologi vid Lunds universitet, som även är överläkare vid Skånes universitetssjukhus.

Blodprovets träffsäkerhet på drygt 90 procent att identifiera Alzheimers sjukdom jämfördes med läkarnas bedömning inom primärvården eller specialistvården innan de fick se resultat av blodprov eller ryggvätskeprov.

– Träffsäkerheten för primärvårdsläkarna att identifiera Alzheimers sjukdom var 61 procent, medan specialistläkarna hade rätt i 73 procent av fallen. Detta belyser behovet av bra och kostnadseffektiva diagnostiska verktyg, framför allt i primärvården, och vilken förbättring som kan uppnås om man börjar använda ett sådant här blodprov i sjukvården, säger Sebastian Palmqvist.

Att utesluta alzheimers genom ett enkelt, träffsäkert blodprov som kan göras inom primärvården blir också av vikt för patienten och den behandlande läkaren. Minnessvårigheter kan bero på andra behandlingsbara orsaker, till exempel depression eller utmattningssyndrom.

– Nästa steg blir nu att ta fram tydliga kliniska riktlinjer för hur blodprovet ska användas i sjukvården. Blodprovet beräknas bli tillgängligt för läkare i Sverige att beställa till hösten, och jag tror man då kommer börja använda det ganska snart på specialiserade minneskliniker. Det kommer nog ta cirka 1-2 år innan riktlinjer och utbildningsinsatser är på plats inom primärvården, säger Oskar Hansson.

Vetenskaplig publikation

”Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care”
JAMA, 28 juli 2024, DOI: 10.1001/jama.2024.13855

Studien är genomförd med stöd bland annat från: National Institute of Aging, Alzheimers Association, Europeiska Forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, MultiPark, Alzheimerfonden, Hjärnfonden, Familjen Rönströms Stiftelse, Parkinsonförbundet, EU:s gemensamma program för Neurodegenerativa sjukdomar, ALF-medel, EU:s Horizon 2020, Regionalt Forskningsstöd (Region Skåne).

Fakta om blodprovet

Blodprovet visar positivt eller negativt svar för Alzheimers sjukdom, men kan också signalera om svaret är oklart och vidare undersökning med PET-kamera eller ryggvätskeprov krävs för säkrare svar.

Blodprovet mäter förhållandet mellan fosforylerade och icke-fosforylerade versioner av proteinet tau217, en biomarkör i blodet som är specifik för Alzheimers sjukdom. Tau är ett protein som stabiliserar en struktur i cellerna som kallas mikrotubili, som är viktig för transportsystemet inom cellen. Vid Alzheimers sjukdom hyperfosforyleras tau-proteiner och formar sen tau-nystan, så kallade tangles, som är starkt kopplat  till att kognitiv förmåga påverkas. Fosforylering innebär att en eller flera fosfatgrupper binds till proteinet.

Studien är pågående vid över 20 vårdcentraler i sydvästra Skåne och minnesmottagningen vid Skånes universitetssjukhus.

Personer med typ2-diabetes löper ökad risk för Alzheimers sjukdom och andra kognitiva problem. En ny studie som har letts från Umeå universitet visar att orsaken kan vara att personer med typ2-diabetes har svårare att göra sig av med ett protein som kan ligga bakom sjukdomen.

För personer med typ2-diabetes är det av flera skäl viktigt att undvika episoder av högt blodsocker. Det tycks även ha betydelse för risken att utveckla Alzheimer. Bild: Caiaimage

– Resultaten kan få betydelse för fortsatt forskning om möjliga behandlingar för att motverka risken för att personer med typ2-diabetes ska drabbas av Alzheimer, säger Olov Rolandsson, senior professor vid Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin vid Umeå universitet, forskningsledare och försteförfattare till studien.

Plack i hjärnan
De ämnen som forskarna har studerat är två så kallade beta-amyloider som hör till de viktigaste komponenterna i de plack som finns i hjärnan hos personer vid bland annat Alzheimers sjukdom.

Forskarna mätte koncentrationerna i blodet av beta-amyloiderna Aβ1-40 och Aβ1-42 samt av ett enzym som bryter ned beta-amyloiderna på en försöksgrupp medtyp2-diabetes samt på en frisk kontrollgrupp. De båda grupperna fick dropp med glukos under fyra timmar som framkallade akut hyperglykemi, det vill säga höga blodsockervärden, varefter upprepade prover togs på personerna.

Direkt efter tillförseln av sockerlösningen hade grupperna likartade värden. Snart sjönk värdena av beta-amyloider kraftigt hos kontrollgruppen medan värdena för amyloid-nedbrytande enzym steg. Bland personerna med typ2-diabetes skedde inga förändringar, det vill säga nivåerna av beta-amyloid sjönk inte och det skedde heller ingen ökning av det enzym som bryter ned amyloid.

Öka risken
Resultaten talar för att kroppen hos personer diabetes typ 2 inte har samma förmåga som hos friska att ta hand om beta-amyloid, vilket skulle kunna öka risken att det då lagras i hjärnan och orsakar kognitiva sjukdomar som Alzheimer.

– Det behövs mer forskning för att bekräfta resultaten i denna begränsade studie. Förhoppningsvis kan det på sikt också leda fram till nya behandlingar. Men fynden understryker vikten av att så långt som möjligt förebygga typ2-diabetes och att personer som ändå har det ska undvika att få episoder av högt blodsocker, säger Olov Rolandsson.

Studien gjordes på tio personer med diabetes typ 2 och elva personer utan diabetes i kontrollgruppen. Deltagarna var i åldern 66–72 år.

Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften Journal of Alzheimers Disease.

Om den vetenskapliga publiceringen:
Acute Hyperglycemia Induced by Hyperglycemic Clamp Affects Plasma Amyloid-β in Type 2 Diabetes
Olov Rolandsson, Andreas Tornevi, Pär Steneberg, Helena Edlund, Tommy Olsson, Ulf Andreasson, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow DOI: 10.3233/JAD-230628

Eli Lillys läkemedel Kisunla™ (donanemab-azbt) har fått godkännande från FDA för behandling av vuxna med tidiga symtom på Alzheimers sjukdom, inklusive mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) och mild demens i Alzheimers tidiga stadier, med bekräftad amyloidpatologi. Godkännandet baseras på resultat från den avgörande fas 3-studien TRAILBLAZER-ALZ 2, där Kisunla visade en avsevärd inbromsning av kognitiv och funktionell nedgång, upp till 35% jämfört med placebo under 18 månader, samt minskade risken för progression till nästa kliniska stadium med upp till 39%.

Kisunla är den första och enda amyloidplack-inriktade behandlingen som tillåter avslutande av terapi när placken har avlägsnats, vilket potentiellt kan leda till lägre behandlingskostnader och färre infusioner. I studien visade sig läkemedlet vara särskilt effektivt för patienter med lägre nivåer av tauprotein, och minskade amyloidplacknivåer i hjärnan med i genomsnitt 84% vid 18 månader.

Behandlingen administreras genom intravenösa infusioner en gång per månad, och kan leda till amyloidrelaterade bildavvikelser (ARIA), vilket är en möjlig biverkning. ARIA kan upptäckas genom MR-undersökningar och kan ibland vara allvarligt, inklusive risk för blödningar i hjärnan. Kisunla kan också orsaka allvarliga allergiska reaktioner och andra vanliga biverkningar som huvudvärk.

Läkemedlets kostnad varierar beroende på behandlingslängden, med möjligheter att avsluta behandlingen efter 6, 12, eller 18 månader beroende på uppnådda behandlingsmål, som bestäms genom amyloid PET-skanningar. Kisunla omfattas av Medicare för kvalificerade patienter, och Eli Lilly erbjuder också stödprogram för att hjälpa patienter med behandling och kostnader.

Kisunla™ (donanemab-azbt) representerar ett framsteg i behandlingen av Alzheimers sjukdom och erbjuder nytt hopp för patienter genom möjligheten att bromsa sjukdomens progression och bevara självständigheten längre.

Du hittar pressmeddelandet i sin helhet från Eli Lilly här.