Kalciumöverföring kan vara ny väg fram att behandla Alzheimers

Farmakologisk modulering av MAM-funktion och kalciumöverföring kan vara en möjlig väg att behandla sjukdomar förknippade med förändring i ER-mitokondriekontaktpunkter, så som Alzheimers sjukdom.

Maria Ankarcrona. Foto: Selma Wolofsky


Maria Ankarcrona. Foto: Selma Wolofsky

Hallå där Maria Ankarcrona, Alzheimerforskare vid sektionen för neurogeriatrik. Nyligen publicerade den välrenommerade tidskriften Current Biology en av dina studier, vad handlar den om?

– En cell har flera beståndsdelar varav en är mitokondrier. De producerar cellens energi och är också viktiga för att reglera bland annat celldöd, bildning av fettsyror och kalciumnivåer. I studien visar vi en ny roll för mitokondrieproteinet TOM70 (translocase of the outer membrane 70). Vi rapporterar att TOM70 interagerar med IP3R3 (inositol 1,4,5-trifosfat receptor 3) som finns i en annan av cellens beståndsdelar, nämligen endoplasmatiskt retikulum (ER). När TOM70 och IP3R3 är nära varandra upprätthålls cellens energiproduktion.

Vilka är de viktigaste resultaten, och vad vet vi nu som vi inte visste tidigare?

– För första gången visar vi att TOM70 kan påverka överföringen av kalcium från ER till mitokondrier vid specifika kontaktpunkter, även kända som mitokondrieassocierade membraner (MAM). Vi visar också att TOM70 ansamlas i MAM och interagerar med proteinet IP3R3, som reglerar kalciumfrisättning från ER.

– När vi minskar TOM70 nivåerna förflyttar sig IP3R3 ut från MAM vilket leder till att mindre kalcium förs över från ER till mitokondrierna. Våra resultat visar att minskad kalciumöverföring påverkar mitokondrieaktivitet, cellproliferation (celldelning med nybildning av likartade celler) och autofagi (process i vilken cellens utslitna beståndsdelar bryts ner och återvinns).

Hur kan den nya kunskapen bidra till att förbättra människors hälsa?

– Våra resultat visar att förändring av TOM70-nivåer eller aktivitet kan vara lovande farmakologiska strategier, alltså sätt att behandla sjukdomar. Det är känt att kontakten mellan ER och mitokondrier påverkas i flera olika sjukdomar. Här visar vi att nedreglering av TOM70 påverkar överföringen av kalcium mellan ER och mitokondrier, medan de fysiska kontakterna mellan de två organellerna är oförändrade.

– Dessa fynd visar att farmakologisk modulering av MAM-funktion och kalciumöverföring kan vara en möjlig väg att behandla sjukdomar förknippade med förändring i ER-mitokondriekontaktpunkter, så som Alzheimers sjukdom.

Publikation

TOM70 sustains cell bioenergetics by promoting IP3R3-mediated ER to mitochondria Ca2+ transfer

Riccardo Filadi, Nuno Santos Leal, Bernadette Schreiner, Alice Rossi, Giacomo Dentoni, Catarina Moreira Pinho, Birgitta Wiehager, Domenico Cieri, Tito Calì, Paola Pizzo, Maria Ankarcrona

Current Biology, 5 februari 2018