Merck initierar ett Fas III-studieprogram med Evobrutinib

Merck initierar ett Fas III-studieprogram med Evobrutinib

Studierna EVOLUTION RMS 1 och 2 kommer att pröva effekt och säkerhet av Evobrutinib för patienter med skovvis förlöpande MS i fas III-studier. Evobrutinib är den första orala BTK-hämmaren som har visat klinisk effekt i den aktuella patientgruppen. Beslutet att ta Evobrutinib vidare till fas III-studier bygger på att substansen har visat effekt på magnetröntgen efter 24 veckors behandling, och effekt på årlig skovfrekvens under 48 veckors behandling. I de fas III-studier som nu startar har patienter medverkat i utformningen avviktiga patientrapporterade utfallsmått och studiedesign.

Merck meddelade i dag att två av deras studier kring substansen evobrutinib, EVOLUTION RMS 1 och 2, går in i kliniska fas III-studier för att undersöka effekt och säkerhet hos vuxna personer med skovvis förlöpande MS. Evobrutinib är en så kallad BTK-hämmare, en selektiv Brutons tyrosinkinashämmare, och tas i tablettform.

”Evobrutinib kan bli ett viktigt nytillskott för personer som lever med MS, eftersom det kan verka med dubbla mekanismer på både myeloida celler och B-celler, vilket innebär att sjukdomsutvecklingen vid MS angrips på ett sätt som fundamentalt skiljer sig från befintliga behandlingar, säger Luciano Rosetti, global chef för forskning och utveckling vid Mercks Biopharma-verksamhet.”

”Evobrutinib utvecklades i våra egna laboratorier och det är en oral, selektiv BTK-hämmare som har visat ”proof-of-concept” vid skovvis förlöpande MS – det finns alltså kliniskt stöd för att substansen har effekt. Att vi nu går vidare till fas-III studier med den här molekylen är ett viktigt steg både för oss och för de som lever med MS, då dessa studier ger möjlighet att väga risk mot nytta för personer med skovvis förlöpande MS”, säger Luciano Rosetti.

Evobrutinib har i fas-II prövningar visat att efter 24 veckors behandling minskade antalet Gd-positiva T1-lesioner hos personer som fått evobrutinib jämfört med de som fått placebo. Detta var studiens primära effektmått. Redan efter 12 veckors behandling, vilket var den första gången efter behandlingsstart som studiedeltagarna undersöktes med magnetkamera, sågs en minskning av antalet Gd-positiva T1-lesioner. Minskningen höll i sig även efter 48 veckor, både hos de som fått en, respektive två, dagliga doser av 75 mg evobrutinib. Även den minskade skovfrekvensen som uppmättes efter 24 veckors behandling kvarstod efter 48 veckor.

Under fas II-studierna var de vanligaste biverkningarna förkylningssymtom (nasofaryngit), förhöjda värden av (alaninaminotransferas, ALT och aspartataminotransferas, ASAT) och lipas. Alla rapporterade biverkningar uppstod inom 24 veckor efter behandlingsstart och gick tillbaka efter avbruten behandling. Vid uppföljning som gjordes efter 52 veckors behandling, rapporterades inga kliniska konsekvenser av dessa biverkningar. Totalt fullföljde 85 procent av patienterna (227 av 267) den 52 veckor långa behandlingsperioden.

Både EVOLUTION RMS 1 och 2 är randomiserade, dubbelblinda, multicenterstudier, där patienterna delas in i parallella grupper, där respektive patientgrupp får en viss behandling under hela studien. Studierna har en aktiv kontroll, vilket betyder att de jämförs mot annan etablerad behandling med dokumenterad effekt. I det här fallet jämförs evobrutinib i tablettform två gånger dagligen med interferon beta-1a administrerat intramuskulärt en gång per vecka. Båda studiernas primära effektmått är årlig skovfrekvens 96 veckor efter behandlingsstart. Ett av studiernas sekundära effektmått är tid till konfirmerad EDSS progression vid 12 och 24 veckor. Andra sekundära effektmått är totalt antal Gd-positiva T1-lesioner samt nya eller förstorade T2-lesioner, påvisat efter undersökning med magnetkamera.

Merck som läkemedelsbolag driver en patientfokuserad läkemedelsutveckling. Företaget samarbetar bland annat med patientorganisationen ACP, Accelerated Cure Project for Multiple Sclerosis, samt dess patientdrivna forskningsnätverk ”iConquerMS” för att fånga upp och integrera viktiga patientsynpunkter om upplägg och implementering av kliniska studier. Inom ramen för det samarbetet har ett råd med personer som lever med MS lämnat synpunkter på valet av patientrapporterade utfallsmått i de aktuella studierna, i skenet av hur det är att leva med sjukdomen. De rådgivande patienterna betonade vikten av två patientrapporterade utfallsmått som ingick i studiens sekundära effektmått: förändringar iPROMIS MS Physical Function och PROMIS MS Fatigue Scores vid 96 veckor efter behandlingsstart. PROMIS står för Patient Reported Outcomes Measurement Information System och det är en samling hälsomått som utgår från patientens perspektiv.

“Även vid behandling med de mest effektiva läkemedlen upplever mer än 50 procent av patienterna med skovvis förlöpande MS, klinisk eller subklinisk sjukdomsaktivitet. Därför finns det fortfarande behov av nya orala behandlingar som angriper patobiologin, de biologiska aspekterna av sjukdomsutvecklingen, på ett nytt sätt. ”Vi ser fram emot utfallet i det här kliniska forskningsprogrammet som efter de lovande resultaten i fas II-studierna”, säger doktor Xavier Montalban, professor i medicin och direktör för neurologiavdelningen vid University of Toronto samt chef för MS Centre vid St. Michael’s Hospital i samma stad och därutöver akademiskt verksam även i Barcelona samt ansvarig prövare i studien EVOLUTION RMS 2.

För närvarande rekryteras patienter till studierna. Målet är att rekrytera 1 900 studiedeltagare och studierna ska vara klara i juni 2023.

Om Evobrutinib

Evobrutinib (M2951) är en substans som är i klinisk utvecklingsfas. Syftet är att undersöka dess potential för att behandla multipel skleros (MS), reumatiod artrit (RA) och systemisk lupus erythematosys (SLE). Den målinriktade substansen, som kan tas i tablettform, är en Brutons tyrokinashämmare, BTK-hämmare, och den spelar en viktig roll för hur olika celler i immunförsvaret, som B-lymfocyter och makrofager, tillverkas och fungerar i kroppen. Evobrutinib hämmar B-cellsreaktioner, som celldelning och frisättning av antikroppar och cytokiner, utan att påverka T-celler. BTK-hämmare tros kunna undertrycka autoantikroppsproducerande celler, vilket i preklinisk forskning har visat sig vara användbart vid vissa autoimmuna sjukdomar. Det globala utvecklingsprogrammet kring evobrutinib omfattar två viktiga studier, EVOLUTION RMS 1 och 2, och de är nu framme i fas III-studier. Evobrutinib är i klinisk forskningsfas och är ännu inte godkänt för marknadsföring i något land.