Dubbel trombocythämning vid TIA/ischemisk stroke

Sekundärprevention med trombocythämmare kan minska återinsjuknanderisken i TIA/ischemisk stroke med en oddsreduktion på 32 procent [1]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är ASA i kombination med dipyridamol eller monoterapi med klopidogrel [2-4] förutom i vissa specialfall, som vid samtidig hjärtinfarkt eller förekomst av nyinsatt stent då dubbel trombocythämning med ASA–klopidogrel rekommenderas under en begränsad tid [3-5].

Flera studier har utvärderat om kombination med antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare och om indikationen för kombinationsbehandling med antitrombotika borde utvidgas [6-17]. Överlag finner man en minskad risk för ischemiska kardiovaskulära händelser som dock uppvägs av allvarliga blödningskomplikationer förutom hos patienter med samtidig akut hjärtinfarkt vilket också konstateras i en Cochrane-genomgång från 2011 [18].

Flera metaanalyser
Tre metaanalyser publicerades under 2012 där randomiserade studier av kombinationsbehandling med klopidogrel och ASA jämfört med monoterapi med ASA eller klopidogrel vägts samman [19-21]. Inklusionskriterierna för de studier som tagits med i de olika metaanalyserna har varit blandade, uppföljningstiderna varierat och alla har inte inkluderat TIA/ischemisk stroke.

Slutsatsen i en av metaanalyserna [19] som totalt inkluderade studier omfattande drygt 48 000 individer och som till skillnad från de övriga tog med MATCH-studien som inkluderade patienter med akut stroke och TIA [6-13], är att tillägg av klopidgrel till ASA resulterar i en liten reduktion på 1,06 procent (95 % konfidensintervall, KI 0,52 %–2,14 %) av större kardiovaskulära händelser, hjärtinfarkt och stroke men att detta uppvägs av en ökning av större blödningskomplikationer med 1,23 procent (95 % KI 0,23 %–1,99 %).

I en annan metaanalys [20] har studier av dubbel trombocythämning, oavsett preparat med monoterapi av ASA eller klopidogrel sammanställts [8,12,15-17]. Dessutom inkluderades studier där kombinationsbehandling med dipyridamol och ASA jämfördes med monoterapi. Två av studierna undersökte patienter med karotisstenos men uppföljningstiden var endast sju dagar [15-16]. Under denna tid sågs dock minskad förekomst av mikroembolier [15-16]. I denna metaanalys minskade risken för stroke från 5,0 procent till 3,3 procent, risk ratio, 0,67 (95 % KI, 0,49–0,93) [20]. Risken för blödning med kombinationsbehandling visade en tendens att vara ökad men denna ökning var inte signifikant (0,9 % jämfört med 0,4 %; risk ratio, 2,09; 95 % KI, 0,86–5,06) [20]. Det ska noteras att skillnaden i blödningsrisk drevs helt av kombinationsbehandling med ASA–klopidogrel.

I den tredje metaanalysen [21] ingick tolv randomiserade studier publicerade mellan 2001 och 2012 [6-11,13-14] med kombinationsbehandling av klopidogrel och ASA, tillsammans omfattande 90 934 randomiserade deltagare. I denna metaanalys sågs en minskad risk för hjärtinfarkt med ett oddsratio på 0,82 (95 % KI 0,74–0,91) men en möjlig ökad risk för fatal blödning OR 1,35 (95 % KI 0,97–1,90). Ingen skillnad i mortalitet noterades vare sig i studier med kort uppföljningstid, två till tolv veckor, eller med längre, mer än tre månaders uppföljning [19]. En studie som stack ut i denna metaanalys och därför exkluderades ur analyserna var SPS3 [14]. Anledningen att SPS3 utmärkte sig och exkluderades var dels att inklusionskriterium var lakunär stroke, dels eftersom det fanns en kraftig, nästan dubblerad risk för större blödning vilket också ledde till avslutande av den antitrombotiska armen i studien [14]. Det är tidigare visat att patienter med lakunära infarkter har ökad risk för vissa typer av mikroblödningar [22].

Nyare studier
År 2013 publicerades den kinesiska CHANCE-studien, en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie omfattande 5 170 patienter, cirka 1/3 kvinnor, med högrisk TIA eller minor stroke som inom ett dygn randomiserades till klopidogrel och ASA i kombination eller monoterapi av ASA. ASA-dosen var 75 mg per dag, om klopidogrel gavs fick patienterna laddningsdos på 300 mg och därefter 75 mg. Patienterna stod på behandlingen i 21 dagar. Därefter fortsatte de med enbart ASA 75 mg. Risken för ischemisk stroke minskade signifikant med en riskratio på 0,68 (KI 0,57–0,81; p<0,001) utan att risken för blödning ökade. Den största minskningen av nya ischemiska händelser var under de första dagarna. Signifikanta blödningar förekom hos 0,3 procent av patienterna, sju i kombinationsbehandlings gruppen och hos åtta i gruppen på enbart ASA. [23-24].

Att notera i denna studie var att patienterna inte fick laddningsdos ASA vilket torde bidra till ökad andel ischemiska händelser i kontrollgruppen som fick enbart ASA. Resultaten är ytterst intressanta men inte automatiskt överförbara till den svenska populationen. Genes till stroke/TIA skiljer sig något mot västerländska populationer, bland annat är incidensen storkärlssjuka högre och likaså prevalensen av genetisk polymorfism som påverkar klopidogrelmetabolism. Andelen rökare var också mycket högre än vad vi ser i en svensk population. I en metaanalys där effekten av klopidogrel granskades sågs en reduktion av kardiovaskulär död, AMI eller stroke med 25 procent hos rökare medan icke-rökare enbart hade en 8-procentig minskning [25].

En amerikansk studie med liknande upplägg inkluderar nu patienter. The Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00991029). Om denna studie skulle visa liknande resultat torde ändrad praxis kunna bli aktuellt. I nuläget bedöms dock underlaget inte tillräckligt starkt.

Sammantaget kan konstateras att kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel minskar risken för ischemiska händelser, men blödningsrisken, i varje fall vid längre tids behandling, tycks mer än uppväga den skyddande effekten av kombinationen ASA–klopidogrel, förutom för individer med hög risk för hjärtinfarkt. Vid kortvarig, akut behandling med kombination ASA–klopidogrel vid TIA eller minor stroke finns data som tyder på positiv effekt men detta behöver verifieras i större randomiserade studier. Om denna typ av dubbelbehandling ska användas med syfte att förebygga ischemisk stroke/TIA hos patienter med stroke ska den vara tidsbegränsad och ske i samråd med strokespecialist.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för neurologiska sjukdomar

 

Referenser